原料藥通過FDA批準的兩個階段及基本程序

　　照美國聯(lián)邦法規(guī)(Code of Federal Regula tion)第210及第211條中的有關規(guī)定,任何進入美國市場的藥品(包括原料藥品)都需要首先獲得FDA的批準, 而且所有有關藥物的生產(chǎn)加工、包 裝均應嚴格符合美國cGMP的要求。

　　對于原料藥來說，通過FDA批準主要有兩個階段，一是DMF文件的登記，要求遞交的DMF文件 對所申請的藥品的生產(chǎn)和質(zhì)量管理的全過程以及藥品質(zhì)量本身做一個詳盡的描述。 FDA要為此 文件保密，該文件是DA的藥物評價及研究中心(Center for Drug Evaluation and Research, CDER)來審核。二是當DMF文件的登記已經(jīng)完成，而且在美國的原料藥品終端用戶提出了申請以后，F(xiàn)DA官員對原料藥物的生產(chǎn)廠家進行GMP符合性現(xiàn)場檢查，通過對藥品生產(chǎn)全過程的生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理狀況的全面考察，做出該原料藥生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)和質(zhì)量管理能否確保所生產(chǎn)藥品的質(zhì)量的判斷。FDA在現(xiàn)場檢查的基礎上做出是否批準該原料藥品在美國市場上市的決定。

　　為此, FDA公布了許多指導文件，其中主要有《藥物管理檔案指南》、《申請藥物生產(chǎn)的文件指南》和《原料藥物生產(chǎn)檢查指南》等，用于指導生產(chǎn)廠家進行藥物上市申請文件和準備接

　　受FDA官員的現(xiàn)場檢查。

　　DMF文件登記的要求根據(jù)美國的聯(lián)邦管理法規(guī)定，藥品進入美國須向美國FDA申請注冊并遞交有關文件，化學原料藥按要求提交一份藥物管理檔案DMF。DMF是一份文件，是由生產(chǎn)商提供的某藥品生產(chǎn)全過程的詳細資料，便于FDA對該廠產(chǎn)品有個全面了解，內(nèi)容包括：生產(chǎn)、加工、包裝和貯存某一藥物時所用的具體廠房設施和監(jiān)控的資料，以確定藥品的生產(chǎn)是通過GMP得到保證的。

　　DMF文件共有五種類型：I型，生產(chǎn)地點和廠房設施、人員;II型，中間體、原料藥和藥品; III型，包裝物料;IV型，輔料、著色劑、香料、香精及其它添加劑;V型，非臨床數(shù)據(jù)資料 和臨床數(shù)據(jù)資料。

　　國內(nèi)原料藥生產(chǎn)企業(yè)向FDA申報的DMF文件屬于II型，申請文件的主要內(nèi)容有：遞交申請書、相關行政管理信息、企業(yè)的承諾聲明、申請產(chǎn)品的物理和化學性質(zhì)描述、產(chǎn)品生產(chǎn)方法詳述、產(chǎn)品質(zhì)量控制與生產(chǎn)過程控制、產(chǎn)品穩(wěn)定性實驗、包裝和標簽、標準操作規(guī)程、原材料及成品的貯存與管理、文件管理、驗證、批號管理制度、退貨及處理。

　　上報的DMF文件原件在FDA收到后經(jīng)初審，如符合有關規(guī)定的基本要求，F(xiàn)DA就會發(fā)通知函并頒發(fā)給一個DMF登記號。

　　FDA官員的現(xiàn)場檢查美國GMP的一個特點是時間性和動態(tài)性，它強調(diào)是現(xiàn)行的GMP，即cGMP，還有一個顯著的特點是：生產(chǎn)、質(zhì)控和物流的全過程以及設施設備都必須驗證。美國GMP還具有可追溯性和說明性 ，也正因如此，通常認為美國的GMP法規(guī)是上為嚴格的。實際上，F(xiàn)DA 對中國原料藥廠家的要求雖然很嚴格, 但并不象想象的那樣苛刻。FDA官員對現(xiàn)場檢查是很嚴肅, 但并不很挑剔。這正是許多的國內(nèi)廠家通過了FDA批準的原因。

　　FDA檢查官按原料藥的生產(chǎn)工藝順序從進廠接收原料到成品包裝出廠的順序來進行檢查， FDA官員的檢查既是全面的又是有重點的，通常對工藝過程中的一些關鍵步驟的操作條件、方法及設備進行的驗證(Validation)結(jié)果很重視。FDA認為生產(chǎn)工藝的驗證是藥品質(zhì)量得以保證的基本條件，凡未經(jīng)驗證的工藝，原則上不能進行正式生產(chǎn)。對于一個新產(chǎn)品，從中試階段起應建立起完整的驗證體系直到放大到工業(yè)規(guī)模，對已采用多年的生產(chǎn)工藝則應作一次回顧性的驗證，生產(chǎn)工藝驗證一般不是永恒性的，凡有變動，應重新進行驗證。另外，生產(chǎn)上的每一道工序及崗位的操作過程，倉庫的成品及原材料的入庫、檢驗及發(fā)放、質(zhì)量控制及質(zhì)量保證的操作及管理等都要有標準操作規(guī)程(SOP)。

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